Acetilholin je neurotransmiter koji se smatra prirodnim faktorom koji modulira budnost i san. Njegov prekursor je holin, koji iz međućelijskog prostora prodire u unutrašnji prostor nervnih ćelija.

Acetilholin je glavni glasnik holinergičkog sistema, poznatog i kao parasimpatički sistem, koji je podsistem autonomnog nervnog sistema odgovoran za ostatak tela i poboljšanje varenja. Acetilholin se ne koristi u medicini.

Acetilholin je takozvani neurohormon. Ovo je prvi otkriveni neurotransmiter. Ovo otkriće došlo je 1914. Otkrivač acetilholina bio je engleski fiziolog Henry Dale. Austrijski farmakolog Otto Loewy dao je značajan doprinos proučavanju ovog neurotransmitera i njegovoj popularizaciji. Otkrića oba istraživača su nagrađena nobelova nagrada 1936. godine.

Acetilholin (ACh) je neurotransmiter (tj. Hemijska supstanca, čiji su molekuli odgovorni za proces prijenosa signala između neurona kroz sinapse i neuronske stanice). Nalazi se u neuronu, u malom mehuru okruženom membranom. Acetilholin je lipofobno jedinjenje i ne prodire dobro kroz krvno-moždanu barijeru. Stanje ekscitacije uzrokovano acetilkolinom je rezultat djelovanja na periferne receptore.

Acetilholin djeluje istovremeno na dvije vrste autonomnih receptora:

• M (muskarinski) - nalazi se u različitim tkivima, kao što su glatki mišići, strukture mozga, endokrine žlijezde, miokard;
• N (nikotin) - nalazi se u ganglijama autonomnog nervnog sistema i neuromuskularnim spojevima.

Nakon ulaska u krvotok, stimulira cijeli sistem uz prevladavanje stimulacije simptoma. zajednički sistem. Efekti acetilholina su kratkotrajni, nespecifični i previše toksični. Stoga, trenutno nije ljekovit.

Kako nastaje acetilholin?

Acetilholin (C7H16NO2) je estar sirćetne kiseline (CH3COOH) i holina (C5H14NO+) koji nastaje holin acetil transferazom. Holin se zajedno sa krvlju isporučuje u CNS, odakle se putem transportuje do nervnih ćelija aktivni transport.

Acetilholin se može skladištiti u sinaptičkim vezikulama. Ovaj neurotransmiter zbog depolarizacije stanične membrane(elektronegativan za smanjenje električnog potencijala stanične membrane) se oslobađa u sinaptički prostor.

Acetilholin se razgrađuje u centralnoj nervni sistem enzimi sa hidrolitičkim svojstvima, takozvane holinesteraze. katabolizam ( opšta reakcija dovodi do degradacije kompleksa hemijska jedinjenja u jednostavnije molekule) acetilholina, to je zbog acetilkolinesteraze (AChE – enzim koji razara acetilkolin do holina i ostatka octene kiseline) i butirilkolinesteraze (BuChE – enzima koji katalizuje reakciju acetilkolina + H2O), koje su odgovorne za reakciju karboksa i hidrokiselina (koja je odgovorna za reakciju karboksa i hidrokiselina) vode i tvari otopljene u njoj) u neuromišićnim vezama. To je rezultat djelovanja acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraza se reapsorbuje u nervne ćelije kao rezultat aktivnog rada transportera za holin.

Utjecaj acetilholina na ljudski organizam

Acetilholin pokazuje, između ostalog, efekte na organizam kao što su:

• smanjenje krvnog pritiska,
• proširenje krvnih sudova,
• smanjenje snage kontrakcije miokarda,
• stimulacija lučenja žlijezda,
• suženje svjetlosti respiratornog trakta,
• oslobađanje otkucaja srca,
• mioza,
• kontrakcija glatkih mišića crijeva, bronha, mokraćne bešike,
• uzrokujući kontrakciju prugastih mišića
• utiče na procese pamćenja, sposobnost koncentracije, proces učenja,
• ostati budan,
• obezbeđivanje komunikacije između različitih oblasti centralnog nervnog sistema,
• stimulacija peristaltike u gastrointestinalnom traktu.

Nedostatak acetilholina dovodi do inhibicije prijenosa nervnih impulsašto rezultira paralizom mišića. Njegovo nizak nivo znači probleme sa pamćenjem i obradom informacija. Dostupni su preparati acetilkolina koji pozitivno utiču na kogniciju, raspoloženje i ponašanje i odgađaju nastanak neuropsihijatrijskih promena. Osim toga, sprječavaju stvaranje senilnih plakova. Povećanje koncentracije acetilholina u prednjem mozgu dovodi do poboljšanja kognitivnih funkcija i usporavanja neurodegenerativnih promjena. Ovo sprečava Alchajmerovu bolest ili mijasteniju gravis. Rijetko stanje viška acetilholina u tijelu.

Također je moguće biti alergičan na acetilholin, koji je odgovoran za kolinergičku urtikariju. Bolest pogađa uglavnom mlade ljude. Razvoj simptoma nastaje kao rezultat iritacije afektivnih kolinergičkih vlakana. Javlja se pri prekomjernom naporu ili konzumiranju vruće hrane. Promjene na koži u obliku malih vezikula okruženih crvenim rubom praćene su svrabom. Kolinergična kopriva nestaje nakon upotrebe antihistaminika, sedativa i lijekova protiv prekomjernog znojenja.

Acetilkolinesteraza enzim koji razgrađuje neurotransmiter acetilholin.

Acetilholin se oslobađa iz presinapse u sinaptički rascjep i vezuje se za receptor na postsinapsi, signalizirajući tako između nervne celije. Za prijenos novog signala potrebno je ukloniti "potrošeni" acetilholin iz sinaptičke pukotine. Acetilkolinesteraza katalizira hidrolizu acetilholina u holin i octenu kiselinu. Iz holina se potom sintetizira novi acetilholin.

Poremećaj holinergičkog sistema povezan je sa različitim neurodegenerativnim oboljenjima. Blokiranje acetilholinesteraze dovodi do akumulacije acetilholina i, posljedično, povećane transmisije ekscitacije, što ovaj enzim čini obećavajućim terapijskim ciljem u razvoju lijekova. Inhibitor acetilholinesteraze donepezil, koji se koristi u liječenju Alchajmerove bolesti, pomaže u smanjenju simptoma bolesti.

Nepovratno blokiranje acetilkolinesteraze je u osnovi mehanizma djelovanja smrtonosnih otrovnih tvari: sarina, nekih zmijskih otrova, organofosfatnih insekticida, V-gasova.

Modeli molekula acetilkolinesteraze i njenog inhibitora donepezila

Nepovratna inhibicija holinesteraze uzrokuje smrt. Inhibitori holinesteraze su organofosforna jedinjenja(klorofos, dihlorvos, tabun, sarin, soman, binarni otrovi). Ove supstance se kovalentno vezuju za serin na aktivnom mestu enzima. Neki od njih se sintetiziraju kao insekticidi, a neki kao CWA (nervni otrovi). Smrt nastaje kao posljedica zastoja disanja.

Reverzibilni inhibitori holinesteraze se koriste kao terapijski lijekovi. Na primjer, u liječenju glaukoma i intestinalne atonije.

KATEHOLAMINI: norepinefrin i dopamin.

Adrenergičke sinapse se nalaze u postganglionskim vlaknima, u vlaknima simpatičkog nervnog sistema, u različitim delovima mozga. Kateholamini se sintetiziraju u nervnom tkivu zajednički mehanizam od tirozina. Ključni enzim u sintezi je tirozin hidroksilaza, koju inhibiraju krajnji proizvodi.

NORADRENALIN je posrednik u postganglionskim vlaknima simpatikusa i u različitim dijelovima centralnog nervnog sistema.

DOPAMIN je posrednik puteva, čija se tijela neurona nalaze u dijelu mozga koji je odgovoran za kontrolu voljnih pokreta. Stoga, kada je poremećena dopaminergička transmisija, nastaje bolest parkinsonizam.

Kateholamini, poput acetilkolina, akumuliraju se u sinaptičkim vezikulama i također se oslobađaju u sinaptičku pukotinu kada stigne nervni impuls. Ali regulacija u adrenergičkom receptoru se odvija drugačije. U presinaptičkoj membrani nalazi se poseban regulatorni protein - alfa-akromogranin (Mm = 77 kDa), koji, kao odgovor na povećanje koncentracije medijatora u sinaptičkom pukotinu, veže već oslobođeni medijator i zaustavlja njegovu dalju egzocitozu. Ne postoji enzim koji uništava neurotransmiter u adrenergičkim sinapsama. Nakon prenošenja impulsa, molekuli medijatora se pumpaju posebnim transportnim sistemom aktivnim transportom uz učešće ATP-a nazad kroz presinaptičku membranu i ponovo se inkorporiraju u vezikule. U presinaptičkom nervnom završetku, višak medijatora može biti inaktiviran MAO, kao i kateholamin-O-metiltransferazom metilacijom na hidroksi grupi. Kokain inhibira aktivni transport kateholamina.

Prenos signala u adrenergičkim sinapsama odvija se po mehanizmu koji vam je poznat sa predavanja na temu “Biohemija hormona” uz učešće sistema adenilat ciklaze. Vezivanje medijatora za postsinaptički receptor gotovo trenutno uzrokuje povećanje koncentracije cAMP, što dovodi do brze fosforilacije proteina postsinaptičke membrane. Kao rezultat, mijenja se stvaranje nervnih impulsa od strane postsinaptičke membrane (inhibira se). U nekim slučajevima direktnog uzroka To je povećanje permeabilnosti postsinaptičke membrane za kalij, ili smanjenje provodljivosti za natrij (ovi događaji dovode do hiperpolarizacije).

Formirani u organizmu (endogeni) acetilholin igra važnu ulogu u životnim procesima: podstiče prenos nervnog uzbuđenja u centralni nervni sistem, autonomne ganglije i završetke parasimpatičkih (motornih) nerava. Acetilholin je hemijski prenosilac (medijator) nervnog uzbuđenja; završeci nervnih vlakana kojima služi kao posrednik nazivaju se holinergičnimi, a receptori koji s njima stupaju u interakciju nazivaju se holinergičkim receptorima. Holinergički receptori su složeni proteinski molekuli (nukleoproteini) tetramerne strukture, lokalizirani na vanjskoj strani postsinaptičke (plazma) membrane. Po prirodi su heterogeni. Holinergički receptori koji se nalaze u regionu postganglijskih holinergičkih nerava (srce, glatki mišići, žlijezde) označavaju se kao m-holinergički receptori (muskarinski osjetljivi), a smješteni u području ganglionskih sinapsi i u somatskim neuromuskularnim sinapsama - kao n-holinergički receptori (S-senzitivni) annikotinski (S-senzitivni) receptori. Ova podjela je povezana sa osobenostima reakcija koje se javljaju pri interakciji acetilholina sa ovim biohemijskim sistemima, muskarinolikih (snižavanje krvnog pritiska, bradikardija, pojačano lučenje pljuvačnih, suznih, želučanih i drugih egzogenih žlijezda, suženje zenica i sl.) u prvom slučaju i nikotinsko-slične mišićne i dr. u drugom slučaju. M- i n-holinergički receptori su lokalizovani u različitim organima i sistemima tela, uključujući centralni nervni sistem. Muskarinski receptori su posljednjih godina podijeljeni u nekoliko podgrupa (m1, m2, m3, m4, m5). Trenutno je najviše proučavana lokalizacija i uloga m1 i m2 receptora. Acetilholin nema striktno selektivno djelovanje na različite holinergičke receptore. U jednom ili drugom stepenu, utiče na m- i n-holinergičke receptore i podgrupe m-holinergičkih receptora. Periferna miskarinska acetilholin manifestuje se u usporavanju srčanih sudova, dilacirajući periferne krvne žile i aktiviraju se krvni pritisak, aktivirajući mišiće bronhiju, maternice, žučne mjehur i mjehur, povećavajući se za digestivne, bronhijalne, znojenja, suženja učenika (miosis). Potonji efekat je povezan sa pojačanom kontrakcijom kružnog mišića šarenice, koji je inerviran postganglionskim kolinergičkim vlaknima okulomotornog živca (n. oculomotorius). Istovremeno, kao rezultat kontrakcije cilijarnog mišića i opuštanja ligamenta cilijarnog pojasa, dolazi do grča akomodacije. Suženje zjenica zbog djelovanja acetilholina obično je praćeno smanjenjem intraokularnog tlaka. Ovaj efekat se delimično objašnjava proširenjem zenice i spljoštenjem šarenice Schlemmovog kanala (skleralni venski sinus) i fontane (prostor iriokornealnog ugla), čime se poboljšava odliv tečnosti iz unutrašnja okruženja oči. Moguće je, međutim, da su i drugi mehanizmi uključeni u smanjenje intraokularnog pritiska. Zbog svoje sposobnosti snižavanja intraokularnog tlaka, tvari koje djeluju poput acetilkolina (kolinomimetici, antiholinesterazni lijekovi) se široko koriste za liječenje glaukoma1. Periferni nikotinski efekat acetilholina povezan je sa njegovim učešćem u prenosu nervnih impulsa od preganglionskih vlakana do postganglionskih vlakana u autonomnim čvorovima, kao i od motornih nerava do prugastoprugastih mišića. U malim dozama je fiziološki prenosilac nervnog pobuđenja, u velikim dozama može izazvati upornu depolarizaciju u predelu sinapse i blokirati prenos ekscitacije. Acetilholin takođe igra važnu ulogu kao posrednik u centralnom nervnom sistemu. Učestvuje u prijenosu impulsa u različitim dijelovima mozga, dok u malim koncentracijama olakšava, a u velikim koncentracijama inhibira sinaptički prijenos. Promjene u metabolizmu acetilholina mogu dovesti do oštećenja funkcije mozga. Neki od njegovih centralno djelujućih antagonista su psihotropni lijekovi. Predoziranje antagonistima acetilkolina može uzrokovati veće nervna aktivnost(halucinogeni efekat, itd.). Acetilholin hlorid (Acetylcholini chloridum) se proizvodi za upotrebu u medicinskoj praksi i eksperimentalnim studijama.

Acetilholin (ACH) je veoma važan posrednik. Aktivnost holinergičkih neurona centralnog nervnog sistema (CNS), koji putuju od bazalnih struktura prednjeg mozga do hipokampusa, pruža mogućnost učenja i pamćenja. Oštećenje ovih neurona dovodi do Alchajmerove bolesti.

U perifernom nervnom sistemu svi motorni neuroni skeletnih mišića, preganglionski neuroni koji inerviraju simpatičke i parasimpatičke ganglije i postganglijska nervna vlakna koja vrše parasimpatičku inervaciju srčanog mišića, glatki mišići crijeva i mokraćnog mjehura su odgovorni za glatke mišiće, glatke mišiće, glatke mišiće i bliske procese oka, kao i procese akomodacije oka. c.

Acetilholin (ACh) se sintetizira prijenosom acetil grupe sa acetil koenzima A (acetil-CoA) u holin pomoću enzima kolin acetil transferaze. Kolin acetiltransferaza prisutna je isključivo u holinergičkim neuronima. Holin ulazi u neuron iz međućelijskog prostora aktivnim transportom. Acetil-CoA se sintetizira u mitohondrijima, koji sintetiziraju holin acetiltransferazu i nalaze se u velikim količinama u nervnim završecima.

Nakon oslobađanja acetilkolina (ACh) u sinaptički rascjep, on se uništava acetilkolinesterazom (AChE) uz stvaranje kolina i octene kiseline, koji se ponovo hvataju i koriste za sintezu novih molekula medijatora.

Faze sinteze, raspada i ponovnog preuzimanja acetilholina (ACh) prikazane su na donjoj slici.

Postoje acetilkolinski (ACh) receptori zavisni od medijatora i receptori povezani sa G-proteinima. Jonotropni acetilkolinski (ACh) receptori nazivaju se nikotinskim receptorima jer je prva supstanca koja je izazvala njihovu aktivaciju bio nikotin izoliran iz biljke duhana. Metabotropni ACh receptori nazivaju se muskarinskim, jer je njihov aktivator muskarin, supstanca izolirana iz otrovnih gljiva muharice.

1. Nikotinski receptori. Nikotinski receptori su koncentrisani u neuromuskularnim sinapsama skeletnih mišića, u svim autonomnim nervnih ganglija a takođe i u CNS-u. Pod dejstvom ACh, jonski kanal se otvara i ioni Ca 2+ i Na+ brzo ulaze u ćeliju, što dovodi do depolarizacije ciljnog neurona.
Nikotinski receptori su detaljnije razmatrani kada se opisuje proces inervacije skeletnih mišića u posebnom članku na sajtu.

2. Muskarinski receptori. G-protein zavisni muskarinski receptori su koncentrisani (a) u temporalnom režnju mozga, gde su uključeni u proces formiranja pamćenja; (b) u autonomnim ganglijama; (c) u vlaknima srčanog mišića, uključujući provodna vlakna; (d) u ​​glatkim mišićima crijeva i mokraćne bešike; (e) u sekretornim ćelijama znojnih žlezda.

Postoji pet podtipova muskarinskih receptora - M 1 -M 5 M 1, M 3 - i M 5 receptori - ekscitatorni: kroz enzimske kaskade se aktivira fosfolipaza C i povećava se intracelularni nivo Ca 2+. M 2 - i M 4 receptori su inhibitorni autoreceptori koji smanjuju intracelularni nivo cAMP i/ili povećavaju oslobađanje K+ iz ćelije tokom hiperpolarizacije.

Kolinergički procesi u srcu i drugim unutrašnjim organima opisani su u posebnom članku na sajtu.

3. Ponovno preuzimanje acetilholina. Produkti hidrolize acetilholina u sinaptičkom pukotinu - kolin i acetilna grupa - hvataju se molekulima specifičnih nosača natrag u ćeliju.

4. Trovanje strihninom. Strihnin blokira receptore glicina. Mučne konvulzije kod trovanja strihninom nastaju zbog dezinhibicije α-motornih neurona uzrokovanih kršenjem inhibitornih utjecaja Renshawovih stanica. Kliničke manifestacije su slične onima kod trovanja tetanusnim toksinom, za koji je poznato da ometa oslobađanje glicina iz Renshawovih stanica.
U toku patoanatomskih studija nepromijenjenog mozga korištenjem obilježenih molekula strihnina, pokazano je da su receptori glicina prisutni u velikom broju na asocijativnim neuronima trigeminalnog jezgra, koji inervira žvačne mišiće, kao i jezgru facijalnog živca, koji mimični mišić inervira. Upravo su ove dvije mišićne grupe sklonije konvulzijama tokom trovanja.